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由美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國(guó)際臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)侵襲性血癌患者，采用CRISPR基因編輯技術(shù)去除供體干細(xì)胞表面特定蛋白后，再進(jìn)行干細(xì)胞移植，可成功躲避CAR-T“誤殺”，防止嚴(yán)重毒性反應(yīng)，并為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造條件。該研究為急性髓系白血病等難治性血液腫瘤提供了新的治療策略。研究結(jié)果發(fā)表在近期《自然·醫(yī)學(xué)》期刊上。

對(duì)于高度侵襲性血癌，干細(xì)胞移植常是唯一可能治愈的手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率依然較高。CAR-T細(xì)胞療法對(duì)部分血癌療效顯著，但核心障礙在于，CAR-T細(xì)胞在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)“誤殺”健康的供體干細(xì)胞，引發(fā)危險(xiǎn)的炎癥反應(yīng)。

此次的解決方案是在移植前利用基因編輯技術(shù)，從供體干細(xì)胞中敲除CD33蛋白。CD33僅存在于造血細(xì)胞表面，且已有證據(jù)表明它對(duì)血液干細(xì)胞的正常功能并非必需。

這項(xiàng)1/2期多中心臨床試驗(yàn)在美國(guó)和加拿大共15個(gè)中心開(kāi)展，30名具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征成人患者接受了CD33缺失的供體干細(xì)胞移植。所有患者均成功實(shí)現(xiàn)植入，血小板生成恢復(fù)的平均時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)移植相當(dāng)。作為概念驗(yàn)證，患者術(shù)后接受了靶向CD33的吉妥珠單抗奧唑米星的維持治療。該藥物雖有助于預(yù)防復(fù)發(fā)，但使用中常因損傷血細(xì)胞導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板嚴(yán)重降低，并伴隨肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。此次試驗(yàn)中，接受基因編輯干細(xì)胞移植的患者在各劑量水平下血細(xì)胞計(jì)數(shù)均保持穩(wěn)定，未出現(xiàn)常規(guī)移植后常見(jiàn)的嚴(yán)重血細(xì)胞減少問(wèn)題。

治療期間的副作用與標(biāo)準(zhǔn)干細(xì)胞移植相似。研究期間共有7例患者死亡，其中4例死于疾病進(jìn)展，3例死于移植相關(guān)并發(fā)癥，平均隨訪生存期約14個(gè)月。

團(tuán)隊(duì)此前還報(bào)告了一例高危急性髓系白血病患者的治療經(jīng)過(guò)：該患者接受CD33缺失干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，隨后接受了來(lái)自同一供體的靶向CD33的CAR-T細(xì)胞治療，最終實(shí)現(xiàn)完全緩解。術(shù)后一年多，患者仍保持無(wú)癌狀態(tài)，骨髓中已建立缺CD33的血細(xì)胞生成系統(tǒng)。

上述結(jié)果意味著人們有望在不損害健康供體細(xì)胞的前提下，大幅提升對(duì)侵襲性血癌的治療效果。