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據(jù)物理學(xué)家組織網(wǎng)近日?qǐng)?bào)道，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種名為“全蛋白質(zhì)生成潛在擴(kuò)散”（LD-FPG）的新型AI框架，首次生成精確到每個(gè)原子的蛋白質(zhì)完整動(dòng)態(tài)模型，并能模擬其運(yùn)動(dòng)過(guò)程。該成果有望從根本上改變基于蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)行為的藥物設(shè)計(jì)方式。

許多藥物和抗體的研發(fā)路徑，都聚焦于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的細(xì)胞膜蛋白。當(dāng)候選藥物分子與這些蛋白結(jié)合時(shí)，會(huì)觸發(fā)一連串化學(xué)反應(yīng)，改變細(xì)胞行為。因此，理解蛋白質(zhì)如何折疊、如何運(yùn)動(dòng)，是開(kāi)發(fā)高效靶向藥物的關(guān)鍵。

目前，AI已成為生成新型蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的重要工具，但包括“阿爾法折疊”在內(nèi)的大多數(shù)系統(tǒng)，主要生成蛋白質(zhì)的靜態(tài)“快照”。在實(shí)際情況下，蛋白質(zhì)內(nèi)部被稱(chēng)為“側(cè)鏈”的結(jié)構(gòu)中，原子會(huì)發(fā)生細(xì)微重排，這些變化會(huì)影響蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用，而現(xiàn)有模型通常難以捕捉這些動(dòng)態(tài)細(xì)節(jié)。

為了解決這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了LD-FPG框架。與傳統(tǒng)方法不同，LD-FPG并不直接預(yù)測(cè)每個(gè)原子在空間中的精確坐標(biāo)，而是先學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)形態(tài)變化的規(guī)律。該系統(tǒng)利用名為“圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的算法框架，將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)壓縮成簡(jiǎn)化的“潛在圖譜”，再由AI學(xué)習(xí)這些圖譜中的結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)特征，最終重建出包含全部原子及其動(dòng)態(tài)變化的高分辨率模型。

研究團(tuán)隊(duì)利用該系統(tǒng)，生成了多巴胺D2受體在活躍和非活躍狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)。該蛋白可識(shí)別神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺并調(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞反應(yīng)，是G蛋白偶聯(lián)受體中的重要成員，也是全球藥物研發(fā)領(lǐng)域最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。

新框架不再只關(guān)注蛋白質(zhì)的靜態(tài)形狀，而是關(guān)注其運(yùn)動(dòng)過(guò)程，為設(shè)計(jì)針對(duì)蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)行為的新藥打開(kāi)了大門(mén)。在提升生物學(xué)理解的同時(shí)，這項(xiàng)技術(shù)還有望改進(jìn)當(dāng)前依賴(lài)大量試錯(cuò)的蛋白質(zhì)虛擬篩選流程，從而加速藥物發(fā)現(xiàn)。